Đầu tháng 8 năm 1945, ông dẫn đầu một đoàn Việt Minh trong đó có ông Trần Đình Long làm cố vấn, đã đến tiếp xúc với khâm sai Bắc Bộ của chính phủ Trần Trọng Kim là ông Phan Kế Toại, để yêu cầu giao chính quyền lại cho Việt Minh. Ngày 18 tháng 8, ông với vai trò là Chủ tịch Ủy ban Khởi nghĩa và ông Trần Tử Bình, Ủy viên Thường vụ Xứ ủy phụ trách quân sự, đã quyết định khởi nghĩa giành chính quyền ở Hà Nội. Ngày 19 tháng 8, Nguyễn Khang và Trần Tử Bình lãnh đạo dân chúng kéo đến Phủ Khâm sai ở 12 phố Ngô Quyền (Hà Nội). Sau đó, Nguyễn Khang và Trần Tử Bình đã dùng điện thoại trong Phủ Khâm sai ra lệnh cho chính quyền nhà Nguyễn ở các cấp địa phương tại Bắc Bộ: "Phải trao quyền ngay cho Việt Minh".[1]

Đêm 19 rạng sáng 20 tháng 9 năm 1945, Xứ ủy Bắc Kỳ quyết định thành lập chính quyền cách mạng lâm thời ở Bắc Bộ tức là Ủy ban nhân dân Cách mạng Bắc Bộ, đóng trụ sở ở Phủ Khâm sai (tức Bắc Bộ phủ) và cử Nguyễn Khang làm Chủ tịch Ủy ban này.

Năm 1948, Chủ tịch Hồ Chí Minh ra sắc lệnh số 175 ngày 14 tháng 4, cử ông làm Chủ tịch Ủy ban kháng chiến hành chính Liên khu I, kiêm Bí thư Liên khu.[2]

Ông được bầu là Ủy viên dự khuyết Ban Chấp hành Trung ương Đảng tại Đại hội II của Đảng Cộng sản Việt Nam năm 1951.

Trong chiến dịch giải phóng Thượng Lào năm 1953 ông được Tổng quân ủy cử tham gia Bộ chỉ huy chiến dịch.[3]